Fréttir - Útvörðurinn gegn krabbameini: alhliða krabbameinsmerki

MÍN UMFERÐ

Útvörðurinn gegn krabbameini: Alhliða krabbameinsmerki

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, Kína;2 Department of General Surgery, fyrsta tengda sjúkrahúsið í Harbin Medical University, Harbin 150001, Kína;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, Kína;4 People's Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region, Ningxia Medical University, Yinchuan 750002, Kína;5Shanghai Public Health Clinical Center & Department of General Surgery, Huashan Hospital & Cancer Metastasis Institute & Laboratory of RNA Epigenetics, Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, Kína

ÁSTANDUR

Krabbamein er helsta dánarorsök um allan heim.Snemma uppgötvun krabbameins getur lækkað dánartíðni allra tegunda krabbameins;Hins vegar vantar árangursríka lífmerki snemma greiningar fyrir flestar tegundir krabbameina.DNA metýlering hefur alltaf verið helsta áhugaverð markmið vegna þess að DNA metýlering á sér stað venjulega fyrir aðrar greinanlegar erfðabreytingar.Á meðan verið er að rannsaka sameiginleg einkenni krabbameins með því að nota nýja leiðarvísi staðsetningarröð fyrir DNA metýleringu, hefur röð alhliða krabbameinsmerkja (UCOM) komið fram sem sterkir frambjóðendur fyrir árangursríka og nákvæma snemmgreiningu krabbameins.Þó að klínískt gildi núverandi krabbameinslífmerkja sé minnkað vegna lágs næmis og/eða lítillar sértækni, tryggja einstaka eiginleikar UCOM klínískt þýðingarmikill árangur.Sannprófun á klínískum möguleikum UCOMs í lungna-, legháls-, legslímukrabbameini og þvagfærakrabbameini styður enn frekar við notkun UCOMs í mörgum krabbameinstegundum og ýmsum klínískum tilfellum.Reyndar eru umsóknir UCOMs nú í virkri rannsókn með frekara mati í snemmtækri uppgötvun krabbameins, hjálpargreiningu, meðferðarvirkni og eftirlit með endurkomu.Sameindakerfin sem UCOM greinir krabbamein með eru næstu mikilvægu efnisatriðin sem þarf að rannsaka.Notkun UCOMs í raunverulegum atburðarásum krefst einnig útfærslu og betrumbóta.

LYKILORÐ

Uppgötvun krabbameins;krabbameinsleit;DNA metýlering;epigenetics krabbameins;krabbameinslífmerki

Hvers vegna þurfum við brýn nýja lífmerki?

Eftir að hafa barist gegn krabbameini í meira en öld er krabbamein enn banvænasta líffræðilega ógnin fyrir mannkynið.Krabbamein er enn áhyggjuefni á heimsvísu með 19,3 milljónir nýrra tilfella og næstum 10 milljónir dauðsfalla áætluð árið 20201. Árið 2020 greindust 4,6 milljónir nýrra krabbameinstilfella í Kína, sem eru 23,7% nýrra krabbameinstilfella á heimsvísu samkvæmt GLOBOCAN1.Ennfremur voru um það bil 3 milljónir dauðsfalla rakin til krabbameins í Kína árið 2020, sem voru 30% af krabbameinstengdum dauðsföllum á heimsvísu1.Þessar tölur benda til þess að Kína sé í fyrsta sæti í tíðni og dánartíðni krabbameins.Þar að auki er 5 ára lifunarhlutfall krabbameins 40,5%, sem er 1,5 sinnum lægra en 5 ára lifun í Bandaríkjunum2,3.Tiltölulega lægri lifun og hærri dánartíðni í Kína en í löndum með hærri mannþróunarvísitölu benda til þess að brýn þörf sé á skilvirku og hagkvæmu forvarnar- og eftirlitskerfi fyrir krabbameini.Snemma uppgötvun krabbameins er einn mikilvægasti þátturinn í heilbrigðiskerfi.Snemma uppgötvun krabbameins getur bætt horfur og lifun á frumstigi í næstum öllum krabbameinstegundum4.Árangursríkar skimunaraðferðir hafa leitt til verulegrar lækkunar á tíðni og dánartíðni legháls-, brjósta-, ristil- og blöðruhálskrabbameins.

Það er hins vegar ekki auðvelt verkefni að greina krabbamein snemma.Rannsóknir á líffræði og horfum snemma krabbameins, að bera kennsl á og staðfesta áreiðanlegar snemmgreiningar lífmerki og þróa aðgengilega og nákvæma snemmgreiningartækni hafa alltaf verið stærstu hindranirnar í ferlinu4.Nákvæm uppgötvun krabbameins getur greint góðkynja frá illkynja sárum, sem hjálpar til við að forðast óþarfa aðgerðir og auðveldar frekari sjúkdómsstjórnun.Núverandi snemmgreiningaraðferðir fela í sér vefjasýni sem byggjast á endoscope, læknisfræðileg myndgreining, frumufræði, ónæmisgreiningar og lífmerkjapróf 5-7.Vegna uppáþrengjandi og kostnaðarsamra vefjasýni sem byggjast á spegla bera í sér mikla byrði sem mikil læknisaðgerð sem treystir á fagfólk.Eins og frumufræði, eru báðar skimunaraðferðirnar háðar læknisfræðingum og byggjast á persónulegu mati með frammistöðu sem er langt frá því að vera ákjósanleg8.Aftur á móti eru ónæmismælingar mjög ónákvæmar, miðað við háa tíðni fölsk-jákvæðra.Læknisfræðileg myndgreining, sem skimunaraðferð, krefst dýrs búnaðar og sérhæfðra tæknimanna.Þess vegna er læknisfræðileg myndgreining afar takmörkuð vegna lítils aðgengis.Af öllum þessum ástæðum virðast lífmerki vera betri kostur til að greina krabbamein snemma.

Samskipti við: Yinshan Li og Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ORCID auðkenni: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 og

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Móttekið 22. ágúst 2023;samþykkt 12. október 2023;

birt á netinu 28. nóvember 2023.

Fáanlegt á www.cancerbiomed.org

Attribution-NonCommercial 4.0 International License

Lífmerki eru í dag flokkuð sem prótein, DNA stökkbreytingarmerki, epigenetic merki, litningagalla, RNA merki sem eru unnin beint úr æxlum eða æxlisbrot sem fengin eru óbeint úr líkamsvökva.Próteinmerki eru algengustu lífmerkin í krabbameinsleit og greiningu.Próteinlífmerki, sem skimunarlífmerki, takmarkast af tilhneigingu til að verða fyrir áhrifum af góðkynja sárum, sem leiðir til ofgreiningar og ofmeðferðar, eins og greint hefur verið frá fyrir α-fótóprótein og blöðruhálskirtilssértækan mótefnavaka (PSA)9,10.RNA-merki innihalda erfðatjáningarmynstur og önnur RNA-merki sem ekki eru kóðað. Hægt er að greina samsetningu af erfðatjáningu RNA-merkjum með þvagsýnum, en næmi þeirra var langt frá því að vera fullnægjandi (60%) fyrir frumæxli, og greining þeirra getur verða fyrir áhrifum af auðveldu niðurbroti RNA í eðlilegu umhverfi11.Erfðafræðileg og epigenetic merki standa báðir frammi fyrir vandamálinu af algengi æxla og takmörkun á krabbameinstegundum.

DNA metýlering hefur verið sterkur frambjóðandi sem lífmerki snemma greiningar síðan Feinberg hafði fyrst samband við krabbamein árið 198312. Frávik í DNA metýleringu koma fram á öllum stigum krabbameins, strax á forstiginu.Afbrigðileg DNA ofmetýlering á sér venjulega stað á CpG eyjum í genahvata til að vinna gegn æxlisbælingum13,14.Rannsóknir hafa einnig bent til þess að óeðlileg DNA ofmetýlering taki þátt í uppstýringu þróunarstilla15.DNA metýlerunardalurinn, sem er almennt tengdur þroskastillum og ofmetýleruðum krabbameinum, gæti skipt um genatjáningarham yfir í stöðugri DNA metýleringarháðan hátt og minnkað tenginguna við metýlerað histón H3K27me3 og tengd fjölkamuprótein16,17.

Meðal fjölda birtra DNA metýleringarmerkja hafa nokkrir komið fram á markaðnum með góðum árangri;Hins vegar hafa núverandi markaðssett DNA metýleringarmerki og greiningarborð enn ekki opnað að fullu möguleika á snemmgreiningu krabbameins af mörgum ástæðum18.Þó að þeir sýni að mestu ásættanlega frammistöðu með því að nota gagnagrunnsupplýsingar, virka þessi lífmerki yfirleitt ekki eins vel í raunheimum vegna þess að raunheimssýni eru oft flóknari og ekki eins dæmigerð og þau sem valin eru í gagnagrunnunum.Sýnt hefur verið fram á að næstu kynslóðar raðgreiningar sem byggjast á fjölkrabbameini metýleringu snemma hafa aðeins 16,8% og 40,4% næmi í stigum I og II krabbameinum, í sömu röð19.Snemma uppgötvunarpróf krefjast meiri stöðugleika og nákvæmari lífmerkja.

Alhliða krabbameinsmerki (UCOM) uppgötvun með því að nota staðsetningarröð með leiðbeiningum (GPS)

Þrátt fyrir áratuga krabbameinsrannsóknir hefur viðunandi forvarnir og meðferð ekki náð fram að ganga.Það þarf nýja aðferðafræði til að gera vísindamönnum kleift að meta krabbamein ítarlega.Undanfarin 23 ár hafa 6 einkenni krabbameins, svo sem að komast hjá frumudauða, vefjainnrás og meinvörp o.s.frv., verið stækkuð í 14 með því að innihalda eiginleika eins og óstökkbreytingar endurforritun og fjölbreytileg örveru20,21.Eftir því sem fleiri upplýsingar um krabbamein eru kynntar eru fleiri sjónarhorn kynnt í krabbameinsrannsóknum.Krabbameinsrannsóknir hafa smám saman komið á nýjan leik í tvær áttir (sameiginleiki og einstaklingseinkenni).Með þróun nákvæmni krabbameinslækninga á undanförnum árum beinist áhersla krabbameinsrannsókna að einstaklingsmiðaðri markvissri meðferð og misleitni krabbameins22.Þannig hafa nýlega auðkennd krabbameinslífmerki einkum beinst að sérstökum krabbameinstegundum, svo sem PAX6 krabbameini í krabbameini23 og BMP3 fyrir ristilkrabbameini24.Frammistaða þessara lífmerkja sem eru sértæk fyrir krabbameinstegundir er mismunandi, en það er samt ekki mögulegt fyrir viðkvæma einstaklinga að gangast undir skimun fyrir öllum krabbameinum samtímis vegna takmarkaðrar töku lífsýna og mikils kostnaðar.Það væri tilvalið ef við gætum borið kennsl á eitt, öflugt lífmerki sem er áhrifaríkt fyrir allar tegundir krabbameins á frumstigi.

Til að ná slíku hugsjónamarkmiði verður að velja betri lífmerkjaframbjóðanda af listanum yfir hugsanlegar tegundir lífmerkja.Vitað er að DNA-metýlerunarfrávik, meðal allra erfða- og erfðafræðilegra sniða, tengist krabbameini og eru einhver elstu, ef ekki fyrsta, krabbameinstengda frávikin sem eiga sér stað í tímaröð.Rannsókn á DNA metýleringu hófst snemma en hefur verið hindrað vegna skorts á rannsóknaraðferðum.Meðal 28 milljóna hugsanlegra metýleraðra CpG staða í erfðamenginu þarf að greina viðráðanlegan fjölda og samræma erfðamenginu til að skilja betur æxlismyndun.Raðgreining á bísúlfíti í heilu erfðaefni (WGBS), sem er talin vera gullstaðall í DNA metýlerunarraðgreiningu, getur aðeins náð yfir 50% af Cs í krabbameinsfrumum vegna eðlis bísúlfítmeðferðar sem brýtur DNA brot og dregur úr flækjustiginu í erfðamengi meðan á umbreytingu á Cs-í-Ts25.Aðrar aðferðir, eins og 450 þúsund flögur, ná aðeins yfir 1,6% af metýleringu erfðamengisins.Byggt á 450 þúsund gögnum hefur DNA metýleringargreiningarnefnd 35,4% næmi fyrir 6 tegundum krabbameins á stigi I26.Takmarkanir krabbameinstegunda, léleg frammistaða og hávaði sem myndast við greiningaraðferðir í greiningarferlinu hafa orðið stærstu hindrunin fyrir krabbameinsgreiningarspjöld.

Til að rannsaka betur erfðafræðilegt mynstur frumna við æxlismyndun og meinvörp, þróuðum við einstakt GPS til að greina DNA-metýleringargreiningu um allt að 96% af CpG stöðum í 0,4 milljörðum lestra25.GPS er tvíhliða raðgreiningaraðferð sem notar 3′ enda DNA brots af óbreytanlegum metýl-sýtósínum eftir bísúlfítmeðferð sem stýrir röðun DNA metýleringarútreiknings á 5′ endanum í gegnum paraenda raðgreiningu (Mynd 1)25.Metýl-sýtósín leiðbeinandi strengurinn, sem virkar sem sniðmátstrengur, hjálpar við röðun á háum GC svæði sem endurheimtir mest yfirgefnu raðgreiningargögnin í hefðbundnum WGBS.Mikil þekjueiginleiki GPS veitir gríðarlega mikið magn af DNA metýleringarupplýsingum, sem gerir okkur kleift að skoða metýleringarsnið krabbameins með töluvert hærri upplausn á áður órannsökuðum svæðum.

GPS gefur okkur öflugt tæki til að rannsaka einsleitni krabbameins, sem getur einfaldað krabbameinsrannsóknir til muna og hugsanlega fundið algilda skýringu á æxlismyndun og meinvörpum.Við greiningu á GPS gögnum um krabbameinsfrumulínur kom oft fyrir einstakt fyrirbæri.Það voru nokkur svæði sem virtust vera óeðlilega ofmetýleruð í mörgum tegundum krabbameinssýna.Þessi óvænta niðurstaða var síðan staðfest til að þjóna sem UCOMs.Meira en 7.000 sýni úr 17 tegundum krabbameins í gagnagrunninum Cancer Genome Atlas (TCGA) hafa verið greind, þar á meðal fundum við fyrsta UCOM, HIST1H4F, históntengt gen sem er ofmetýlerað í öllum gerðum krabbameins27.Röð UCOMs fundust síðan og voru staðfest í TCGA gagnagrunninum, Gene Expression Omnibus (GEO) gagnagrunninum og raunverulegum klínískum sýnum.Eins og er hafa HIST1H4F, PCDHGB7 og SIX6 fundist og staðfest sem UCOM.Óvænt uppgötvun UCOMs býður upp á öflugt svar við þörfinni fyrir snemma uppgötvun krabbameins.UCOMs veita lausn fyrir uppgötvun eins merkis á mörgum krabbameinum.

Einkenni UCOM

Við staðfestingu hefur verið sýnt fram á að UCOMs sýna fjóra helstu eiginleika sem gera UCOM kleift að fara fram úr virkni núverandi lífmerkja (Mynd 2).

Einstakt fyrir illkynja sjúkdóma

UCOM eru einstök fyrir krabbameins- eða forkrabbameinsskemmdir og verða ekki fyrir áhrifum af eðlilegum lífeðlisfræðilegum breytingum.Sumir af núverandi krabbameinstengdum merkjum sem hafa verið notaðir víða við snemma uppgötvun og/eða skimun hafa leitt til ofgreiningar.Hækkuð PSA gildi, klínískt viðurkennt skimunartæki, greinast einnig við góðkynja sjúkdóma, svo sem ofvöxt í blöðruhálskirtli og blöðruhálskirtilsbólgu10.Ofgreiningin og ofmeðhöndlun í kjölfarið leiðir til skertrar lífsgæða vegna fylgikvilla í þörmum, þvagi og kynlífi28.Aðrir próteinbyggðir og mikið notaðir lífvísar í klínísku umhverfi, svo sem CA-125, hafa ekki skilað neinum marktækum ávinningi á sama tíma og þeir hafa valdið ofgreiningu og ofmeðferð29.Mikil sérhæfni UCOM fyrir illkynja sjúkdóma kemur í veg fyrir þessa annmarka.UCOM, PCDHGB7, greinir á skilvirkan hátt hástigs flöguþekjuskemmdir (HSILs) og leghálskrabbamein frá venjulegum sýnum og lágstigs flöguþekjuskemmdum (LSILs), á meðan flest önnur lífmerki geta aðeins greint leghálskrabbamein frá venjulegum sýnum30.Þrátt fyrir að PCDHGB7 greini ekki marktækan mun á eðlilegri legslímu og legslímuvexti, er marktækur munur greindur á milli venjulegs legslímu og óhefðbundinnar ofvöxtur og enn meiri munur greinist á milli eðlilegs legslímu og legslímukrabbameins (EC) byggt á PCDHGB731.UCOM eru einstök fyrir illkynja sár í gagnagrunnum og klínískum sýnum.Frá sjónarhóli sjúklings minnka einstök UCOM þröskuldinn til að skilja flóknar vísbendingar um ýmis óstöðug lífmerki sem skila illa árangri og samsvarandi kvíða meðan á matsferlinu stendur.Frá sjónarhóli læknisins, einstök UCOMs aðgreina illkynja sjúkdóma frá góðkynja sárum, sem aðstoða við meðferð sjúklinga og draga úr óþarfa læknisaðgerðum og ofmeðferð.Þess vegna draga einstök UCOM úr offramboði í lækniskerfi, létta á neyð kerfisins og gera fleiri læknisfræðileg úrræði aðgengileg þeim sem þurfa á því að halda.

Mynd 1 Skýringarmynd af GPS vinnuflæði fyrir DNA metýleringargreiningu25.Grá lína: inntak DNA röð;rauð lína: DNA meðhöndlað með T4 DNA pólýmerasa, í stað cýtósíns fyrir 5'-metýlsýtósín í 3' enda inntaksins;blátt C með Me: metýlerað cýtósín;blátt C: ómetýlerað cýtósín;gult T: týmín25.

Allt eða ekkert

UCOM eru aðeins til staðar í krabbameinsfrumum og greinast stöðugt í næstum öllum krabbameinsfrumum.HIST1H4F var staðfest til að vera ofmetýlerað í næstum öllum æxlisgerðum en ekki í venjulegum sýnum27.Á sama hátt hefur einnig verið sýnt fram á að PCDHGB7 og SIX6 séu ofmetýleruð í öllum æxlissýnum en ekki í venjulegum sýnum30-32.Þessi einstaki eiginleiki bætir verulega frammistöðu UCOMs með tilliti til greiningar- og næmismörkum.Allt að 2% af krabbameinsfrumum er hægt að aðgreina í sýnum, sem gerir UCOMs að miklu viðkvæmari lífmerki en flest núverandi lífmerki30. Sem lífmerki sem notað er til að greina ristilkrabbamein, eru KRAS stökkbreytingar aðeins til í um það bil 36% tilfella ristilkrabbameins, sem bendir til lélegrar greiningarmöguleika33.Lágt algengi KRAS stökkbreytinga í krabbameini í ristli og endaþarmi takmarkar KRAS ásamt öðrum lífmerkjum.Reyndar gæti samsetning lífmerkja virst vænleg í upphafi, en gefur ekki alltaf fullnægjandi niðurstöðu á meðan hún sýnir mun meiri hávaða í greiningargreiningu og felur venjulega í sér flóknari tilraunaaðferðir.Aftur á móti eru PCDHGB7 og önnur UCOM til í öllum krabbameinum.UCOMs greina krabbameinsþætti í mismunandi gerðum krabbameinssýna með mikilli nákvæmni á sama tíma og þeir eyða flóknum hávaðadeyfandi greiningarferlum.Það er ekki erfitt að greina krabbamein í miklu sýni, en það er mjög krefjandi að greina krabbamein í litlu sýni.UCOM eru fær um að greina lítið magn af krabbameini.

Mynd 2 Einkenni UCOM.

Krabbameinsgreining á undan meinafræðilegum breytingum

Hægt er að greina UCOM á forkrabbameinsstigi fyrir meinafræðilegar breytingar.Sem epigenetic lífmerki, koma UCOM frávik á fyrri stigum en svipgerðarfrávik og eru greinanleg í gegnum æxlismyndun, framvindu og meinvörp34,35.Næmi UCOM með tímanum eykur árangur UCOM við að greina krabbamein á frumstigi og forkrabbameinsskemmdir.Uppgötvun krabbameins snemma á grundvelli vefjasýnis og frumugreiningar getur verið erfitt fyrir jafnvel reyndustu meinafræðinga.Greint hefur verið frá einni vefjasýni sem tekin var með ristilspeglun sem jákvæð í 60,6% HSIL+ sýna.Fleiri vefjasýni eru nauðsynlegar fyrir margar skemmdir til að auka næmi36.Aftur á móti hefur UCOM, PCDHGB7, næmni upp á 82% fyrir HSIL+ sýni, sem er umfram næmi vefjasýnis og flestra lífmerkja30.Metýleringarmerkið, FAM19A4, hefur 69% næmi fyrir CIN2+, sem er svipað frumufræði, en getur ekki greint CIN1 frá venjulegum sýnum37.Sýnt hefur verið fram á að UCOM er miklu næmari lífmerki fyrir snemma uppgötvun.Í samanburði við meinafræðinga sem byggja á reynslu, hafa UCOMs yfirburða greiningarnæmi fyrir krabbameinum á fyrstu stigum, sem aftur stuðlar að bættum horfum á krabbameini og lifun30.Að auki bjóða UCOM upp á uppgötvunarvettvang sem er aðgengilegur fyrir svæði sem skortir reyndan meinafræðinga og bætir skilvirkni uppgötvunar til muna.Með samræmdum sýnatöku- og greiningaraðferðum gefur UCOM uppgötvun stöðugar og auðvelt að túlka niðurstöður sem henta betur skimunaraðferðum sem krefjast færri fagfólks og læknisúrræða.

Auðvelt að greina

Núverandi aðferðir til að greina DNA metýleringu eru flóknar og tímafrekar.Flestar aðferðirnar krefjast bísúlfítumbreytingar, sem veldur tapi á gæðum sýnisins og gefur hugsanlega óstöðugar og ónákvæmar niðurstöður.Slæm endurgerðanleiki af völdum bísúlfítmeðferðar getur hugsanlega leitt til ruglings hjá læknum og sjúklingum og truflar enn frekar eftirfylgni og/eða meðferðaraðferðir.Þess vegna breyttum við aðferðinni við UCOM uppgötvun enn frekar til að forðast erfiða bísúlfítmeðferð á sýnunum, koma til móts við kröfur um klíníska notkun og auka aðgengi.Við þróuðum nýja aðferð með því að nota metýlerunarnæm takmörkunarensím ásamt rauntíma flúrljómandi magni PCR (Me-qPCR) til að mæla metýleringarstöðu UCOM innan 3 klst með því að nota auðveldar meðhöndlunaraðferðir (Mynd 3).Me-qPCR getur tekið á móti mörgum tegundum sýna, svo sem klínískri söfnun líkamsvökva og sjálfssöfnuðum þvagsýnum.Safnað klínísk sýni er hægt að vinna, geyma og auðveldlega halda áfram að greina með því að nota staðlaða og sjálfvirka DNA útdrátt.Útdregið DNA er síðan hægt að setja beint á Me-qPCR vettvanginn til að fá einn pott hvarf og niðurstöður magngreiningar.Eftir einfalda niðurstöðugreiningu með því að nota greiningarlíkön sem eru sett og staðfest fyrir sérstakar krabbameinstegundir, er lokaákvörðun UCOM greiningarniðurstaðna túlkuð og sett fram sem hálf-magnlegt gildi.Me-qPCR vettvangurinn er betri en hefðbundin bísúlfít-pyrosequencing í UCOM uppgötvun á meðan sparar 3 klst af bisúlfítumbreytingu, samkvæmt EZ DNA Methylation-Gold Kit samskiptareglum.Nýstárlegur metýleringarskynjunarvettvangur gerir UCOM uppgötvun stöðugri, nákvæmari og aðgengilegri30.

Mynd 3 Uppgötvunarferli UCOMs.Sýnagerðir innihalda faglega sýni BALF, Pap-bursta og/eða sjálfsafnað þvag.Hægt er að koma DNA útdráttarferlinu fyrir sjálfvirkan útdrátt, sem hægt er að greina beint með qPCR.

Umsókn um UCOM

Lungna krabbamein

Lungnakrabbamein er annað algengasta og banvænasta krabbameinið í heiminum, 11,4% nýrra tilfella og 18,0% nýrra dauðsfalla1.Meðal allra sjúkdómsgreininga eru 85% lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumukrabbamein (NSCLC) og 15% eru smáfrumulungnakrabbamein (SCLC), sem hefur hærra stig illkynja sjúkdóma38.Skönnun með lágskammta tölvusneiðmynd (LDCT) er sú skimunaraðferð sem mælt er með nú fyrir lungnakrabbameini og hefur verið sýnt fram á að hún bætir snemma uppgötvun og dregur úr dánartíðni6;Hins vegar, vegna lítillar sértækni og lélegs aðgengis, hefur LDCT enn ekki þjónað sem fullnægjandi skimunaraðferð, eins og önnur algeng krabbameinsmerki, eins og CEA39.Kostnaður og möguleiki á sjúkdómsgreiningum sem ekki hefur tekist og ranga greiningu LDCT skimunarstefnunnar hindrar framgang lungnakrabbameinsleitar40.HIST1H4F, UCOM, hefur gríðarlega möguleika sem lífmerki til að greina snemma í berkju- og lungnavökva (BALF) sýnum27.HIST1H4F er ofmetýlerað í kirtilkrabbameini í lungum og flöguþekjukrabbameini í lungum, með greiningarsérhæfni upp á 96,7% og næmi 87,0% (Mynd 4A), og framúrskarandi árangur fyrir stig I krabbamein27.HIST1H4F hefur sértækni upp á 96,5% og næmi 85,4% fyrir NSCLC, og 96,5% og 95,7%, í sömu röð, fyrir SCLC27.Að auki hafa sýni af átta öðrum tegundum krabbameins, þar á meðal krabbamein í brisi og ristli, staðfest að HIST1H4F sé ofmetýlerað í öllum átta gerðum27.

Leghálskrabbamein

Leghálskrabbamein var fjórða algengasta krabbameinið og fjórða algengasta orsök krabbameinsdauða hjá konum árið 2020, 3,1% nýrra tilfella og 3,4% krabbameinstengdra dauðsfalla á heimsvísu1.Til að útrýma leghálskrabbameini fyrir árið 2030, eins og WHO hefur lagt til, er nauðsynlegt að greina leghálskrabbamein snemma.Ef það greinist á frumstigi nær 5 ára lifunin 92% með ífarandi leghálskrabbameini41.Leiðbeiningar American Cancer Society (ACS) benda til leghálsfrumurannsókna, aðal HPV-prófa eða samprófa fyrir skimun42.Leghálsfrumufræði er ífarandi og getur aðeins greint 63,5% af CIN2+ tilfellum37.

PCDHGB7 hefur aftur á móti skilað miklu betri árangri með því að nota Pap-strok og leggöngum og getur skilið HSIL frá LSIL á mjög snemma stigi.PCDHGB7 eitt sér hefur 100,0% næmi og 88,7% sértækni fyrir leghálskrabbameini (Mynd 4B) og 82,1% næmi og 88,7% sértækni fyrir HSIL+ sýni30.PCDHGB7 er einnig með 90,9% næmi og 90,4% sérhæfni í seytingarsýnum frá leggöngum fyrir leghálskrabbameini, sem er mun auðveldara að safna30.Þegar það er notað með áhættuprófinu (klst.) HPV prófinu eða Thinprep frumufræðiprófinu (TCT), hefur PCDHGB7 aukið næmi upp á 95,7% og sértækni upp á 96,2%, sem er verulega umfram hrHPV prófið (20,3%), TCT (51,2% ), og þetta tvennt samanlagt (57,8%) fyrir leghálskrabbamein30.Einnig hefur verið sýnt fram á að PCDHGB7 sé ofmetýlerað í 17 tegundum krabbameins úr TCGA gagnagrunninum, sem gefur til kynna hæfi þess í UCOM fjölskyldunni30.

Mynd 4 UCOM hefur verið staðfest í fjórum tegundum krabbameins í stórum klínískum rannsóknum.A. Frammistaða HIST1H4F, UCOM, við uppgötvun lungnakrabbameins á 508 sýnum.B. Frammistaða PCDHGB7, UCOM, við uppgötvun leghálskrabbameins á 844 sýnum.C. Frammistaða PCDHGB7, UCOM, við uppgötvun krabbameins í legslímu á 577 sýni úr legslímu Pap og Tao bursta.D. Frammistaða SIX6, UCOM, við uppgötvun krabbameins í þvagi á 177 sýnum.

EC er eitt algengasta krabbamein í æxlunarfærum kvenna á heimsvísu, áætlað er að 4,2 milljónir nýrra tilfella og 1% krabbameinstengdra dauðsfalla árlega1.Með árangursríkri greiningu á frumstigi er EC læknanlegt og hefur 5 ára lifun 95% fyrir krabbamein á stigi I.Sjúklingar sem eru með einkenni, svo sem óeðlilegar blæðingar frá legi, fá reglulega klínískt mat og gangast undir ífarandi og sársaukafullar vefjasýnisaðgerðir, þrátt fyrir að aðeins 5%–10% fái að lokum EC43.Úthljóð í leggöngum, sem algeng greiningaraðferð, er mjög óáreiðanleg vegna vanhæfni þess til að greina á milli góðkynja frá illkynja breytingum á legslímu og hins háa tíðni fölsk-jákvæðra44.

Samhliða samanburður var gerður á sermi CA-125, sem er víða útfært EB lífmerki, og PCDHGB7.CA-125 í sermi var með næmi 24,8%, sem bendir til þess að CA-125 sé ófullnægjandi merki fyrir EC þrátt fyrir sérhæfni upp á 92,3%31.PCDHGB7 uppgötvun með Pap-burstasýnum gaf næmni upp á 80,65% og sértækni upp á 82,81% fyrir ECatall stig, en Tao bursti var með næmi 61,29% og sértækni upp á 95,31%31.PCDHGB7 greiningarlíkanið, byggt á Me-qPCR, gaf næmi upp á 98,61%, sértækni upp á 60,5% og heildar nákvæmni upp á 85,5%, með því að nota Pap og Tao bursta sýni (Mynd 4C)31.

Þvagfærakrabbamein

Þvagfærakrabbamein, sem samanstendur af krabbameini í þvagblöðru, nýrnagrindur og þvaglegg, var sjöunda algengasta krabbameinið árið 2020 á heimsvísu og olli 5,2% nýrra tilfella og 3,9% dauðsfalla1.Þvagfærakrabbamein, meira en 50% þeirra eru krabbamein í þvagblöðru, var fjórða algengasta krabbameinið í Bandaríkjunum árið 2022, 11,6% nýgreindra tilfella3.Um það bil 75% krabbameins í þvagblöðru eru flokkuð sem ífarandi blöðrukrabbamein sem ekki er í vöðvum sem takmarkast við slímhúð eða undirslímhúð45.Blöðruvefjasýni er gulls ígildi til að greina þvagfærakrabbamein sem er útfært með flúrljómun in situ blending (FISH) og frumufræðiprófum.FISH og frumufræði hafa lélega greiningargetu og blöðruspeglun er uppáþrengjandi og hefur undirliggjandi hættu á að vanta smáskemmdir, rangtúlka skemmdir og hugsanlega valda útbreiðslu eða bakslagi krabbameins46.Áður staðfest UCOM, PCDHGB7, var einnig sýnt fram á að vera ofmetýlerað í þvagfærakrabbameini, með svæði undir ferlinum 0,86, sem bendir til hugsanlegrar greiningargetu30.Til að staðfesta fleiri UCOMs frekar og koma betur til móts við fleiri sýnishorn var SIX6, ný UCOM, skoðuð og sýndi framúrskarandi greiningarmöguleika í snemmtækri uppgötvun þvagfærakrabbameins með því að nota þvagsýni á Me-qPCR pallinum.SIX6 uppgötvun með þvagsýnum sýndi samkeppnisnæmi 86,7% og sérhæfni upp á 90,8% (Mynd 4D), á sama tíma og hún var ekki ífarandi og auðvelt að eignast32.Verið er að rannsaka möguleika SIX6 í eftirliti með meinvörpum og mati á virkni meðferðar.

Framtíðin og áskoranir

UCOMs hafa sterka frammistöðu í greiningarmöguleikum margra krabbameina, en það er mikið verk eftir.Við höfum verið að stækka listann yfir UCOM og höfum verið virkur að staðfesta UCOM í fleiri tegundum krabbameins, þar á meðal þeim sem venjulega er erfitt að greina.Niðurstöður staðfestingar úr TCGA gagnagrunnum hafa enn frekar staðfest notkun UCOM í fleiri tegundum krabbameins og fleiri aðstæðum.Í bráðabirgðarannsókn hefur verið sýnt fram á að UCOMs hafi sterkan greiningarmöguleika fyrir kólangíókrabbameini og kirtilkrabbameini í brisi, sem er næstum ómögulegt að greina á frumstigi með núverandi skimunaraðferðum32,47.Hæfni til að greina sjaldgæf krabbamein með UCOM er hægt að nýta með æxlis-DNA í blóðrás (ctDNA) með endurbættum fljótandi vefjasýnisvettvangi48.Rannsókn sem tók þátt í plasma DNA-undirstaða greiningarpanel fyrir krabbamein leiddi til næmis upp á 57,9%49.Þrátt fyrir mikla sérstöðu sýnir heildarframmistaðan að enn er pláss fyrir umbætur.

Einstök einkenni UCOM hafa einnig stutt við rannsókn á möguleikum UCOM við mat á verkun meðferðar og eftirlit með endurkomu.Samkvæmt svarmatsskilyrðum í föstu æxlum (RECIST) er læknisfræðileg myndgreining ráðlögð aðferðafræði við endurtekningarvöktun og mat á virkni meðferðar, en æxlismerki eru notuð ein og sér við mat50.Í raun og veru eru myndgreiningaraðferðir hins vegar fyrir miklum áhrifum af tíðni og tímasetningu og valda því sjúklingum meiri áhættu og kostnaði51,52.SIX6 hefur verið staðfest til að þjóna sem forspá fyrir meinvörp í brjóstakrabbameini32.Vöktun á vökvavefsýni sem byggir á ctDNA gerir rauntíma eftirlit með lágmarks sjúkdómsleifum mánuðum fyrir greiningu á geislafræðilegri greiningu, helst seinkar og kemur í veg fyrir framvindu krabbameins sem tengist köstum53.Bráðabirgðaniðurstöður benda til þess að UCOM endurspegli magn krabbameins ofmetýleringar í rauntíma strax eftir aðgerð og meðferð32.Hið mikla næmni sem UCOM sýnir og notagildi í mörgum sýnishornum sem ekki eru uppáþrengjandi gerir UCOM kleift að þjóna sem nákvæmt lífmerki til að fylgjast með endurteknum á meðan viðhalda mikilli fylgni sjúklinga.

Á sama tíma er aðgengi almennings að prófinu annað stórt mál sem krefst aukins átaks.Þó að UCOM uppgötvunarsamstarf hafi verið tekið upp á fleiri sjúkrahúsum í von um að gagnast fleiri sjúklingum, hafa pro bono uppgötvun og skimun verið framkvæmd með virkum hætti í dreifbýli í Kína.UCOMs krefjast bætts aðgengis til að uppfylla skilyrði sem framkvæmanlegt skimunartæki, sérstaklega fyrir vanþróuð svæði.

Þó að UCOM forritið skili sér í snemmtækri uppgötvun sé efnilegt, eru margir óþekktir um UCOM til.Með virkri könnun er þörf á frekari rannsóknum um hvers vegna UCOM eru almennt til staðar í krabbameinum.Undirliggjandi erfðafræðilega stjórnunaraðferðir sem liggja að baki UCOMs eru verðugar frekari rannsókna, sem gæti réttlætt nýja stefnu fyrir krabbameinsmeðferð.Ef við snúum aftur að samspilinu milli einsleitni æxlis og misleitni, höfum við áhuga á því hvers vegna UCOM getur verið undantekning frá meirihluta lífmerkja krabbameins sem eru nátengd tilteknum krabbameinstegundum.Hlutverk UCOM-greindra DNA metýleringarfrávika í æxlismyndun, æxlisframvindu og meinvörpum hefur ekki verið ákvarðað í því ferli að missa og endurheimta frumueinkenni og krefst ítarlegrar skoðunar.Annað stórt áhugamál liggur í umfangi innleiðingar á einsleitni eiginleikum UCOMs með vefja einstökum merkjum í von um að nálgast nákvæma greiningu krabbameinsspora og auðkenningu á uppruna æxlisvefs á öfugan hátt.UCOM getur verið tilvalið tæki til að koma í veg fyrir krabbamein, greina krabbamein og hugsanlega verja og útrýma krabbameini.

Veita stuðning

Þessi vinna var studd af National Key R&D Program of China (Grant No. 2022BEG01003), National Natural Science Foundation of China (Grant Nos. 32270645 and 32000505), a Grant from Heilongjiang Provincial Health Commission (Grant No. 2020-111) , og styrk frá Heze Science and Technology Institute (styrkur nr. 2021KJPT07).

Yfirlýsing um hagsmunaárekstra

Wei Li er R&D framkvæmdastjóri Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd. Wenqiang Yu situr í vísindaráði Epiprobe.W. Yu og Epiprobe hafa samþykkt einkaleyfi í bið sem tengjast þessu starfi.Allir aðrir höfundar lýsa ekki yfir hagsmunum í samkeppni.

Framlög höfunda

Hugsaði og hannaði verkefnið: Chengchen Qian og Wenqiang Yu.

Skrifaði blaðið: Chengchen Qian.

Gerði myndirnar: Chengchen Qian.

Farið yfir og ritstýrt handritinu: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li og Wenqiang Yu.

Heimildir

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Alþjóðleg krabbameinstölfræði 2020: GLOBOCAN áætlanir um

nýgengi og dánartíðni um allan heim vegna 36 krabbameina í 185 löndum.CA Krabbamein J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, o.fl.Krabbameinstölfræði í Kína og Bandaríkjunum, 2022: snið, þróun og ákvarðanir.Chin MedJ (Engl).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Krabbameinstölfræði, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73:17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Snemma uppgötvun krabbameins.Vísindi.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Aðferðir fyrir

skimun fyrir ristilkrabbameini.Meltingarfærafræði.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Lungnakrabbameinsleit.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.IARC sjónarhornið á leghálskrabbameinsleit.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.Áskoranir ristilspeglunar fyrir leghálskrabbameinsskimun í LMIC og lausnir með gervigreind.BMC Med.2020;18:169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Lífmerki í hringrás við greiningu og stjórnun lifrarfrumukrabbameins.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSA-undirstaða snemma uppgötvun krabbameins í blöðruhálskirtli í Evrópu og á heimsvísu: fortíð, nútíð og framtíð.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, KajitaY,

o.fl.Þróun á multiplex RNA þvagprófi til að greina og lagskiptingu á bráðafrumukrabbameini í þvagblöðru.Clin Cancer Res.2008;14: 742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylation greinir gen sumra krabbameina í mönnum frá venjulegum hliðstæðum þeirra.Náttúran.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Promotor ofmetýlering æxlisbælandi gena sem hugsanlegra lífmerkja í ristilkrabbameini.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Krabbameinsmyndfræði: DNA-metýlóm og histón-breytingakort.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Siglingar um DNA metýleringarlandslag krabbameins.Trends Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Epigenomic greining á fjölættaraðgreiningu stofnfrumna úr fósturvísum manna.Cell.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, o.fl.Erfðafræðilegar greiningar sýna hlutverk Polycomb við að stuðla að vanmetýleringu á DNA metýlerunardölum.Erfðamengi Biol.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

o.fl.Greining á DNA metýleringu í krabbameini: staðsetning endurskoðuð.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Klínísk sannprófun á markvissu metýleringartengt fjölkrabbameinsprófi fyrir snemma uppgötvun með því að nota óháð staðfestingarsett.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Einkenni krabbameins.Cell.2000;100:57-70.

21. Hanahan D. Einkenni krabbameins: nýjar víddir.Krabbamein Uppgötv.2022;12:31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Nákvæmni krabbameinslækningar: hver, hvernig, hvað, hvenær og hvenær ekki?Am Soc Clin Oncol menntabók.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Rauntíma magnmetýlering

uppgötvun PAX1 gens í leghálskrabbameinsleit.IntJ Gynecol Cancer.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Multitargetsstol DNA próf fyrir ristilkrabbameinsskimun.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, o.fl.Staðsetning leiðsögumanns

raðgreining auðkennir afbrigðileg DNA metýleringarmynstur sem breyta frumueinkenni og æxlis-ónæmiseftirlitsnetum.Erfðamengi

Res.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, o.fl.Uppáþrengjandi fjölkrabbameinsuppgötvun með frumulausri DNA metýlerunarraðgreiningu (THUNDER): þróun og óháðar staðfestingarrannsóknir.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, o.fl.Históntengd gen eru ofmetýleruð í lungnakrabbameini og ofmetýleruð

HIST1H4F gæti þjónað sem lífmerki fyrir krabbamein.Cancer Res.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Lífsgæðaáhrif blöðruhálskirtilssértækrar mótefnavakaskimunar.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Klínísk virkni krabbameinsskimunar lífmerkjaprófa sem boðið er upp á sem sjálfsborga heilbrigðisþjónusta: kerfisbundin endurskoðun.Eur J Lýðheilsa.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q, Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, o.fl.

Ofmetýlerað PCDHGB7 sem alhliða krabbameinsmerki og notkun þess í snemmtækri leghálskrabbameinsleit.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q, Xu P, Wang C, Xu X, o.fl.Ofmetýlerað PCDHGB7 sem lífmerki fyrir snemma greiningu á legslímukrabbameini í legslímuburstasýnum og leghálsskrapum.Framan Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z, Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, o.fl.Gagnkvæmt

einangruð epigenetic breyting á SIX6 með ofmetýleringu fyrir forstig krabbameins og meinvörp.Signal Transduct Target Ther.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS stökkbreyting: frá ólyfjanlegu til lyfjagjafar í krabbameini.Signal Transduct Target Ther.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, o.fl.Afbrigðileg metýlering á p16(INK4a) er bráðum atburður í lungnakrabbameini og hugsanlegt lífmerki fyrir snemma greiningu.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.DNA metýlering og sjúkdómur í mönnum.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, o.fl.Margfeldi vefjasýni og uppgötvun forstiga leghálskrabbameins við ristilspeglun.J Clin Oncol.2015;33:83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, o.fl.Metýlerunargreining á FAM19A4

gen í leghálsi er mjög duglegt við að greina legháls

krabbamein og langt gengið CIN2/3 sár.Cancer Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Lungna krabbamein.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Carcinoembryonic antigen (CEA) sem æxlismerki í lungnakrabbameini.Lungna krabbamein.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, o.fl.Lungnakrabbameinsskimun, útgáfa 3.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Bandaríska krabbameinsfélagið.Staðreyndir og tölur um krabbamein.Atlanta, GA, Bandaríkin: American Cancer Society;2023 [uppfært 2023 1. mars;vitnað 2023 22. ágúst].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, o.fl.Leghálskrabbameinsskimun fyrir einstaklinga í meðaláhættu: 2020 leiðbeiningaruppfærsla frá American Cancer Society.CA Krabbamein J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Samtök legslímukrabbameinshættu með blæðingum eftir tíðahvörf hjá konum: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining.JAMA nemi Med.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, o.fl.Næmni ómskoðunar í leggöngum

fyrir legslímukrabbamein hjá konum eftir tíðahvörf: samanburðarrannsókn innan UKCTOCS hópsins.Lancet Oncol.2011;12:38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, o.fl.Leiðbeiningar Evrópusambands þvaglækninga um þvagblöðrukrabbamein sem ekki er ífarandi í vöðvum (TaT1 og krabbamein á staðnum) -

2019 uppfærsla.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. Aragon-Ching JB.Áskoranir og framfarir í greiningu, líffræði og meðferð á efri hluta þvagfæra- og þvagblöðrukrabbameins.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Cholangiocarcinoma - Hugtök í þróun og meðferðaraðferðir.Nat Rev Clin Oncol.2018;15:95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Vökvasýni í lifrarfrumu

krabbamein: æxlisfrumur í blóðrás og æxlis-DNA í blóðrás.Mol Krabbamein.2019;18:114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, o.fl.Pan-krabbamein

DNA uppgötvun æxlis í blóðrás í yfir 10.000 kínverskum sjúklingum.Nat Commun.2021;12:11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Ný viðmið fyrir mat á svörun í föstum æxlum: endurskoðuð RECIST leiðbeiningar (útgáfa 1.1).Eur J Krabbamein.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - læra af fortíðinni til að byggja upp framtíðina.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: leiðbeiningar um svörunarviðmið til notkunar í rannsóknum

prófa ónæmislyf.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Vökvasýni og lágmarks sjúkdómsleifar – nýjustu framfarir og afleiðingar fyrir lækningu.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Vitna í þessa grein sem: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Útvörðurinn gegn krabbameini: alhliða krabbameinsmerki.Krabbamein Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313

Pósttími: maí-07-2024